中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

    婦科腫瘤專業(yè)組是北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科傳統(tǒng)重點(diǎn)學(xué)科培養(yǎng)出像宋鴻釗院士吳葆貞教授連利娟教授和郎景和教授等一代又一代的婦科腫瘤專家在中國婦科腫瘤學(xué)界有很大地影響.近年來在繼承傳統(tǒng)再創(chuàng)輝煌的精神感召下以建設(shè)國家重點(diǎn)學(xué)科為目標(biāo)以培養(yǎng)人才為主導(dǎo)以開拓創(chuàng)新為突破作為整體的工作思路從臨床、教學(xué)和科研等方面都做出很多卓有成效的工作.婦科腫瘤專業(yè)組現(xiàn)有教授8人副教授5人主治醫(yī)師和主管技師5人碩士及博士研究生15人博士后研究人員3人.設(shè)有專門婦科腫瘤病房（0張床）及婦科腫瘤中心實(shí)驗(yàn)室.形成了一個(gè)集醫(yī)、教、研為一體結(jié)構(gòu)合理梯隊(duì)完善的整齊團(tuán)隊(duì)在全國婦科腫瘤學(xué)界占有重要地位.主要特點(diǎn)如下:
　　婦科腫瘤病房的規(guī)模和管理
　　婦科腫瘤專業(yè)組有兩個(gè)病房分別在東西兩院總共病床70張.北京協(xié)和醫(yī)院婦科腫瘤專業(yè)組用循證醫(yī)學(xué)和價(jià)值醫(yī)學(xué)的理念來指導(dǎo)婦科腫瘤的診斷和治療建立和完善了婦科腫瘤臨床診治指南（ClinicalPathwayforGynecologicOncology）.堅(jiān)持每周專業(yè)組查房討論手術(shù)指征和化療方案的制定建立并完善了婦科腫瘤病房的質(zhì)量控制和評(píng)估系統(tǒng).以規(guī)范化微創(chuàng)化人性化治未病為目標(biāo)為每個(gè)患者提供高質(zhì)量的個(gè)體化服務(wù).
　　婦科腫瘤新技術(shù)和新方法的應(yīng)用
　?。?）婦科腫瘤手術(shù)的改進(jìn)與發(fā)展
　　隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變我們及時(shí)調(diào)整原有的診治策略和手術(shù)方式更加注重治療的人性化.在國內(nèi)率先開展了全方位的婦科惡性腫瘤微創(chuàng)手術(shù)治療的探索先后進(jìn)行了卵巢癌腹腔鏡再分期手術(shù)、腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)、腹腔鏡子宮內(nèi)膜癌手術(shù)、腹腔鏡根治性宮頸切除術(shù)（RadicalTrechelectomy）和腹腔鏡輔助陰式廣泛性全子宮切除術(shù)等.這些工作使得我們及時(shí)占據(jù)了婦科腫瘤手術(shù)發(fā)展的制高點(diǎn)根據(jù)我們的臨床實(shí)踐和研究結(jié)果提出了這些手術(shù)適用的指征手術(shù)的局限性和今后臨床的研究方向?qū)ν苿?dòng)我國婦科惡性腫瘤微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展起到了導(dǎo)向作用.
　　對(duì)傳統(tǒng)的宮頸癌廣泛性子宮切除和卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)步驟和程序進(jìn)行規(guī)范并結(jié)合新輔助化療的應(yīng)用腹膜后入經(jīng)和改良的淋巴切除技術(shù)使手術(shù)時(shí)間明顯縮短出血減少手術(shù)徹底性提高手術(shù)并發(fā)癥減少婦科瘤手術(shù)的技術(shù)和質(zhì)量在國內(nèi)和國際上屬領(lǐng)先水平.將人性化的理念應(yīng)用于外陰和陰道癌的手術(shù)治療中.對(duì)外陰癌的手術(shù)施行個(gè)體化并將整形手術(shù)與腫瘤切除有機(jī)結(jié)合提高了患者的生活質(zhì)量.
　?。?）開展全國多中心臨床研究
　　作為首席研究者（PI）牽頭組織了多個(gè)全國多中心臨床研究:1如泰素周療和泰素三周療法作為卵巢癌一線化療的多中心對(duì)照研究2楷萊聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究;3和美新（Topoticean）治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究;4DoxilandYondelisandDoxilaloneinsubjectswithadvancedrelapsedovariancancer（國際多中心研究）.這些工作促進(jìn)了我國婦科腫瘤全國多中心臨床研究的開展也受到國外同行的高度關(guān)注泰素周療和泰素三周療法作為卵巢癌一線化療的多中心對(duì)照研究被第12屆國際婦科腫瘤大會(huì)推薦為大會(huì)發(fā)言進(jìn)行報(bào)告.
　?。?）婦科腫瘤患者保留生育和生理功能治療
　　隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)日新月異的發(fā)展使婦科惡性腫瘤患者保留生育功能的治療成為可能而且治療的指征亦隨之拓寬治療的方法也不斷更新.在治療年輕的婦科惡性腫瘤患者的同時(shí)要考慮到患者的生育情況若有可能應(yīng)采取保留生育功的治療.北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科早在70年代就對(duì)婦科惡性腫瘤保留生育功能的的研究給予了重視特別是近5年來將其列為重點(diǎn)研究課題從臨床到基礎(chǔ)做了大量工作積累了豐富的經(jīng)驗(yàn).對(duì)于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤我們已成功進(jìn)行了保留生育功能的手術(shù)和術(shù)后化療;術(shù)后已有部分患者妊娠分娩.對(duì)于卵巢上皮性腫瘤也進(jìn)行了保留生育機(jī)能的嘗試;對(duì)于早期宮頸癌我們2002年在國內(nèi)率先開展了根治性宮頸切除和術(shù)后輔助治療的綜合治療;對(duì)于高分化的早期子宮內(nèi)膜癌采用藥物治療也取得了成功;滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤采用化療為主、手術(shù)為輔的治療原則.同時(shí)我們還進(jìn)行了GnRHa對(duì)化療中的卵巢進(jìn)行防護(hù)的基礎(chǔ)和臨床研究初步取得了成效.婦科腫瘤患者保留生育功能的研究將不斷深入化療中卵巢功能的監(jiān)測(cè)、GnRH-a防止化療藥物對(duì)卵巢的損害、化療對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育和遺傳的影響、卵巢的凍存和卵巢移植及卵巢的組織工程學(xué)將是我們今后的主要研究方向.保留卵巢、保留神經(jīng)、延長(zhǎng)陰道器官重建減少放療和化療對(duì)重要臟器的損傷越來越引起臨床的重視.以創(chuàng)傷少恢復(fù)快為特征的微創(chuàng)治療技術(shù)逐步深入人心.微創(chuàng)是一種理念并不局限于采用哪種方法和技術(shù)手段.正確的微創(chuàng)理念強(qiáng)調(diào)的是合理應(yīng)用不同的技術(shù)達(dá)到對(duì)病人治療效果最好創(chuàng)傷最小的結(jié)果.
　?。?）婦科腫瘤放射治療研究
　　婦科腫瘤在已有的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展以下方面的研究.
　?。?）宮頸癌術(shù)前和術(shù)后放療、化療或放化療的前瞻性研究
　?。?）宮內(nèi)膜癌腔內(nèi)放療容器的改進(jìn)
　　（3）婦科腫瘤的組織間插植放療的進(jìn)一步探討
　?。?）適形、調(diào)強(qiáng)適形放射治療在婦科腫瘤中的應(yīng)用研究
　?。?）卵巢癌的輔助性放射治療
　　婦科腫瘤在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下建立了婦科腫瘤規(guī)范化治療模式和體系并及時(shí)將新的放療技術(shù)不斷的在臨床開展應(yīng)用取得很好的效果.
　　（5）滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診治
　　詳見下.
　　婦科腫瘤治療的基礎(chǔ)研究
　　免疫治療研究:
　?。?）研究IL-12基因轉(zhuǎn)導(dǎo)DC后與卵巢癌細(xì)胞融合的抗腫瘤作用及機(jī)制及作為卵巢癌腫瘤疫苗的可能性.
　?。?）探討腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）+IL12+環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢癌免疫治
　　療的效果.
　?。?）光動(dòng)力學(xué)治療卵巢癌的免役學(xué)機(jī)制及相關(guān)腫瘤疫苗的研究.
　　婦科腫瘤卵巢癌分子生物學(xué)及靶向治療研究:
　?。?）高效靶向調(diào)控Fas基因表達(dá)治療人卵巢癌的實(shí)驗(yàn)研究
　?。?）重組的rev-caspase-3基因體外誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞系SKOV3細(xì)胞凋亡的研究
　?。?）卵巢癌抗體芯片表達(dá)及其與患者免疫狀態(tài)、內(nèi)分泌改變和CA125變化的相關(guān)性研究
　　（4）靶向調(diào)控的活性caspase-3聯(lián)合flavopridol治療人卵巢癌的實(shí)驗(yàn)研究.
　?。?）小分子細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶抑制劑flavopridol聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌的實(shí)驗(yàn)研究.
　?。?）人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子二步轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)系統(tǒng)hTERTp-TSTA的夠建及其在卵巢癌中靶向轉(zhuǎn)錄活性的研究.
　?。?）卵巢癌腫瘤干細(xì)胞研究
　　婦科腫瘤的耐藥機(jī)制研究:
　　1.絨癌耐藥細(xì)胞系的構(gòu)建及耐藥機(jī)制的研究.結(jié)果表明絨癌耐藥細(xì)胞系耐藥性的產(chǎn)生與耐藥基因GST-?、LRP、MRP、DHFR的表達(dá)關(guān)系不密切而與多藥耐藥基因MDR1的表達(dá)有關(guān).這樣就為尋求逆轉(zhuǎn)耐藥的研究提供了靶標(biāo)變量.
　　2.細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)絨癌耐藥逆轉(zhuǎn)作用的研究.結(jié)果表明耐藥細(xì)胞系轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-2和TNF-?基因后其耐藥基因MDR1的表達(dá)完全或部分被逆轉(zhuǎn)對(duì)化療藥物的敏感性明顯增加耐藥腫瘤細(xì)胞的凋亡也增加.為臨床上治療耐藥性GTN提供了一種有效的途徑為臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)耐藥的研究提供了理論基礎(chǔ).
　　3.MDR1-mRNA提高人造血細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥性的體外研究.結(jié)果表明通過脂質(zhì)體介導(dǎo)無血清環(huán)境下將人類mdr1基因野生型全長(zhǎng)mRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)入臍血單個(gè)核血細(xì)胞增加了細(xì)胞內(nèi)mdr1基因mRNA的含量增加了mdr1基因編碼的P-gp蛋白的表達(dá)提高了細(xì)胞的耐藥性.對(duì)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)后臍血輸注緩解和治療惡性腫瘤化療帶來的骨髓抑制進(jìn)行了應(yīng)用于臨床前的基礎(chǔ)研究并證實(shí)其可行性.而且人工合成的MDR1-mRNA不需整合進(jìn)細(xì)胞基因組即可表達(dá)其今后的臨床應(yīng)用前景十分廣闊對(duì)于提高惡性腫瘤的治療效果具有非常重要意義.以上有關(guān)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥及相關(guān)基礎(chǔ)研究在該領(lǐng)域均為開創(chuàng)性研究.
　　婦科腫瘤滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療
　　滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是一種高度惡性的婦科腫瘤在我國比較多見絕大多數(shù)發(fā)生在葡萄胎、流產(chǎn)和正常產(chǎn)后來源于胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞.該腫瘤破壞性極強(qiáng)原發(fā)于子宮很早就可以通過血運(yùn)轉(zhuǎn)移到全身成為一種全身性疾病病人一旦發(fā)病如得不到有效治療多數(shù)在半年之內(nèi)死亡.國外曾有位病理學(xué)家說“凡是絨癌病人都沒有存活的存活的都不是絨癌”.北京協(xié)和醫(yī)院宋鴻釗院士自50年代開始領(lǐng)導(dǎo)研究小組對(duì)該腫瘤的發(fā)生發(fā)展及診斷與治療進(jìn)行了潛心研究并取得了巨大成功.首創(chuàng)大劑量5-FU等化學(xué)藥物治療絨癌取得了突破性治療效果初治病人死亡率由過去的90%以上下降至15%以下.自1959年開始研究單純藥物治療的同時(shí)不按常規(guī)切除原發(fā)灶存在的子宮以保留病人的生育機(jī)能獲得成功.病愈后所生子女及子女再生育都均正常遺傳學(xué)研究亦未發(fā)現(xiàn)異常.提出了絨癌臨床分期方法已被WHO定為統(tǒng)一臨床分期法.近年雖然FIGO對(duì)該分期有修改但框架仍是原來的.以上研究成果不僅為絨癌這一高度惡性癌癥提供了一個(gè)有效治療的方法挽救了大量病人的生命更重要的是在藥物治療癌癥史上樹立了第一個(gè)成功的先例促進(jìn)了藥物治療癌癥的發(fā)展.為此該階段性成果曾獲得1978年國家科學(xué)大會(huì)集體成果獎(jiǎng)、1981年衛(wèi)生部科研成果一等獎(jiǎng)以及1985年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng).然而滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥病例及極晚期多臟器轉(zhuǎn)移的危重患者的治療效果尚不滿意死亡率可達(dá)40%.目前在全國范圍內(nèi)對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤尤其是高?；颊叩脑\治規(guī)范還不健全從而導(dǎo)致了大量患者并未能接受正規(guī)治療而發(fā)展為耐藥或晚期多臟器轉(zhuǎn)移的危重患者這一部分患者也就構(gòu)成了滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療失敗的主要原因.故自上世紀(jì)九十年代以來我們重點(diǎn)轉(zhuǎn)入這兩方面的研究進(jìn)行大量的臨床探索及實(shí)驗(yàn)研究成立了北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診斷與治療中心.有關(guān)“耐藥及危重絨癌病例治療的研究”又獲得2000年北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng).關(guān)于“滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥的基礎(chǔ)與臨床研究”獲得2007年中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).
　　婦科腫瘤近十多年來我們?cè)诙囗?xiàng)國家自然基金的資助下在前期的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥機(jī)制、耐藥標(biāo)志物篩查和耐藥逆轉(zhuǎn)等多方面進(jìn)行了深入探討.分別成功建立了針對(duì)臨床滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療常用藥物耐藥的絨癌細(xì)胞株應(yīng)用基因工程技術(shù)將細(xì)胞因子基因?qū)虢q毛膜癌耐藥細(xì)胞系進(jìn)行了耐藥性逆轉(zhuǎn)的體內(nèi)外研究.發(fā)現(xiàn)IL-2基因轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于MDR1基因的表達(dá)具有完全的抑制作用且顯著增加耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性.而TNF-α的導(dǎo)入在增加耐藥細(xì)胞敏感性的同時(shí)也能部分逆轉(zhuǎn)細(xì)胞MDR1的表達(dá).在裸鼠移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子TNF-a基因轉(zhuǎn)導(dǎo)能在體內(nèi)明顯逆轉(zhuǎn)絨毛膜癌耐藥的耐藥性增加對(duì)化療藥物的敏感性.并根據(jù)免疫組化等相關(guān)方面的研究結(jié)果提出TNF-α基因的治療可能是通過抑制Bcl-2介導(dǎo)的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān).進(jìn)而我們又對(duì)敏感和耐藥細(xì)胞的差異表達(dá)蛋白質(zhì)進(jìn)行了高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)研究提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊相關(guān)通路激活以及化療藥物介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫源性死亡通路異?？赡軈⑴c絨癌耐藥的發(fā)生.從而為深入探討滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的耐藥機(jī)制、尋找早期耐藥標(biāo)志物以及耐藥逆轉(zhuǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).
　　婦科腫瘤在臨床研究方面針對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷與鑒別診斷研究小組在總結(jié)了10多年來大量的臨床病例經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)有的臨床技術(shù)的發(fā)展提出了對(duì)絨癌診斷與鑒別診斷的流程與臨床注意事項(xiàng)避免了許多病例的誤診誤治.在葡萄胎的處理方面提出了在葡萄胎清除前即發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（或稱葡萄胎肺內(nèi)游走）的患者如果清宮后血hCG下降滿意者可密切觀察而無需化療的觀點(diǎn).另外通過近20年來臨床病例的隨診研究結(jié)合滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)在治療過程中有一部分病例血hCG正常后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤并不能消失經(jīng)過大量的臨床病例隨訪與手術(shù)病理分析提出了對(duì)傳統(tǒng)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治愈標(biāo)準(zhǔn)修正的觀點(diǎn)即對(duì)于經(jīng)過規(guī)范治療后血?-hCG降至正常而再經(jīng)過鞏固化療后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶不再繼續(xù)縮小的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者可以認(rèn)為臨床完全緩解尤其是對(duì)于非耐藥的初治患者并不需要肺葉切除也無需進(jìn)一步化療.從而避免了患者因過度化療或不必要的手術(shù)所導(dǎo)致的副反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生以及給患者帶來的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失.在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥患者治療的臨床研究方面采用超選擇性動(dòng)脈插管灌注化療治療絨癌耐藥病例取得重要進(jìn)展為耐藥病人的治療提供了新的手段.探討設(shè)計(jì)新的聯(lián)合化療方案治療絨癌耐藥病例如大劑量多藥聯(lián)合化療方案氟尿核苷（FUDR）聯(lián)合更生霉素、足葉乙甙和長(zhǎng)春新堿（FAEV方案）對(duì)耐藥病例的治療效果.同時(shí)根據(jù)中國人種的特點(diǎn)我們還借鑒并改良了國外大劑量EMA/EP化療方案對(duì)絨癌耐藥患者進(jìn)行了系統(tǒng)的治療并輔以手術(shù)完全緩解率達(dá)到70%以上.強(qiáng)調(diào)了手術(shù)聯(lián)合化療治療耐藥性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤取得滿意的治療效果.并提出了耐藥患者手術(shù)治療適應(yīng)癥與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇以及手術(shù)聯(lián)合化療治療成功率的影響因素為臨床實(shí)踐提供了指導(dǎo)性建議.通過以上的研究并探索出了一套行之有效的綜合治療方法使耐藥及危重絨癌病人的治療效果得到明顯提高耐藥患者綜合治療后完全緩解率達(dá)70%以上.治療效果為國際領(lǐng)先水平也使我院成為了全國耐藥與高危滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的診治中心.